瑞蓄壁挂炉全国售后服务电话号码《今日发布》诺奖爆冷背后，“救命药”开发转向？

针对性快速响应 2024年10月29日 01:02:25
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原创 陈广晶 虎嗅APP

出品 | 虎嗅科技医疗组

作者 | 陈广晶

编辑 | 苗正卿

头图 | AI生成

“十一”假期后的这一周，最让人上头的，除了跌宕起伏的大盘，就属越来越任性的诺奖了。

继10月8日诺贝尔物理学奖落在看似与物理毫无关系的“人工神经网络实现机器学习”，10月9日，原本生理学奖或医学奖的大热门“蛋白预测”，又拿到了诺贝尔化学奖。

凭借上述两项神操作，诺贝尔奖又狠狠出了一次圈，吃瓜群众纷纷调侃“物理和化学没了”，“文学奖不会给ChatGPT吧”……

而在生命科学领域，情况虽没这么严重，也称得上“意外”。诺贝尔生理学奖或医学奖“爆冷”落在了大众非常陌生的microRNA（微小RNA，也称miRNA）领域，GLP-1、CAR-T等“神药”纷纷落榜，让兴奋蹲守的媒体、产业人士和科技爱好者们都扑了一个空。

要知道，miRNA领域虽然是非常有分量的研究，一度也是诺奖大热门，但是18年前（2006年）已有类似研究获奖，而且2022年以来的诺贝尔生理学奖或医学奖都授予了mRNA相关研究了。

“诺奖连续两年都授予RNA相关的研究领域，确实是比较罕见的。”南京应诺医药科技有限责任公司董事长郑维义博士告诉虎嗅。

同样地，同一年有两个奖项都授予人工智能领域的研究者，也开了先河。

在这些意料之外又在情理之中的获奖者背后，科学研究，特别是生命科学研究正在走向新的阶段。

miRNA凭什么获诺奖

诺奖这个“回旋镖”终于打中miRNA了。

人体内50万亿个细胞，只有2%可以转录成编码mRNA（能够生产蛋白质），其他98%只能转录成非编码RNA（不能生产蛋白质）。miRNA是非编码RNA里的“望族”，人类约三分之一的基因都是由miRNA调节的，它们几乎参与到了所有生物学功能中。

但是miRNA的相关信息直到1993年才首次被发表出来，2000年以后就才逐渐受到科学界的重视，经过20多年发展关注热度几乎退尽，才终于获得了诺贝尔奖。如今，很多人对miRNA还是很陌生，甚至会将其与疫情期间火遍全球的新冠疫苗技术mRNA混为一谈。

事实上，miRNA和mRNA也确有渊源。首先他们来自同一个“家族”——小核酸分子（由20到30个核苷酸分子串联组成的短链RNA，其中mRNA是广义的小核酸，但不具有调节功能——虎嗅注)。

“细胞能对基因活性进行精确调节，对生命体正常活动至关重要，特别是对高等生物。”病毒学专家常荣山告诉虎嗅。

多细胞生物，从原始的单个细胞，经由配子、受精卵发育到成体，每一步的实现都需要特异的基因在外部环境、时间、空间上精确表达，这种调控就需要在基因组内由复杂、精细的“非结构基因”表达的核糖核酸（RNA）来完成，除了miRNA，还有小干扰核糖核酸siRNA和shRNA等等。

这个家族的相关药物被称为小核酸药物，是通过RNA干扰（RNAi，也就是让部分遗传信息“沉默”）发挥药效。

当然家族成员也各有特色，比如：与mRNA不同，miRNA不编码蛋白质；siRNA是双链的，miRNA是单链的。

其次，mRNA和miRNA也是一对好“搭档”。

1980年代末，在哈佛大学做首席研究员的维克托·安博斯和当时还是哈佛医学院首席研究员的加里·鲁弗肯，在研究一种1mm长的蠕虫秀丽隐杆线虫时，发现了其体内两种基因之间存在负向调节关系。此后，为了找出背后机制，他们分别做了研究。

结果发现，lin-4基因产生了一种非常短的RNA分子，虽然没有生产蛋白质的代码，但是可以抑制另一个基因lin-14。

更多研究显示，这种非常短的RNA（也就是miRNA），并没有抑制lin-14基因产生mRNA，而是通过与其mRNA上的部分片段结合，使其无法生产相应蛋白质。他们也正是因此获得了诺奖。

miRNA其作用示意图。

来自：诺奖委员会官网

有趣的是，这样的调节作用不是“一对一”的，是“多对多”的。按照诺奖委员会的发文，一个miRNA可以调节多个不同基因的表达，一个基因可以被多个miRNA调节，从而协调和微调整个基因网络。另有研究显示，单个miRNA可以调控的基因数量甚至可以超过100个。

近年来针对哺乳动物miRNA-mRNA调控网络的研究发现，miRNA和mRNA网络的平衡对健康至关重要，一旦平衡被打破，就可能导致肿瘤、阿尔茨海默病等疾病的发生，还与人类器官衰老有关。研究者认为，人为控制miRNA的量使其与mRNA平衡，是治疗疾病的新路径。

现在已经发现并有记录的人类基因编码的miRNA就有1917种，这背后是一个非常庞大的调节网络。

“一些难治疾病，更可能从这类药物中获益。”郑维义告诉虎嗅，许多罕见遗传病涉及特定基因表达异常，miRNA药物通过直接调控这些基因或其下游通路，具有高度特异性。

总体来说，miRNA 药物由于能够广泛调控多个基因、通路以及其更加精准的靶向性，在一些复杂的、多因素导致的疾病中展现了独特的治疗优势。这种多途径调节的能力使得miRNA在目前难以治疗的疾病领域（如癌症、神经系统疾病）具有巨大的应用前景。

除了药物，研究者们也在尝试将miRNA用于肿瘤早筛等疾病预防领域；基于植物miRNA可以进入人体细胞参与调节基因的理论，甚至有不少中医药研究者在试图用miRNA，来解开中药调节人体机能的奥秘。

正如诺奖委员会官网所说，miRNAs的开创性发现出乎意料，并揭示了基因调控的新维度。在其背后，生命科学，乃至整个科学界，都在向更加复杂的方向发展。

向难治疾病发起挑战

在生命科学领域，除了AI这样有力的工具，方向也非常重要。miRNA似乎是一个很好的突破口。它“多对多”的、令诺奖委员会都感到“惊讶”的基因调节机制，可将疾病治疗提升到了新的高度。

“这种多重通路的基因调控，称得上是疾病治疗的终极手段了。”郑维义告诉虎嗅。

从这个意义上讲，诺奖也算是在为彻底攻克难治疾病，向生命科学界吹响集结号了。

人类对抗疾病的能力在过去几十年里快速达到一个又一个的巅峰，平均寿命翻倍了，但是瓶颈也在显现——全球已有药品超过20万种，但是仍然有超过10000种疾病，约占所有疾病的90%以上，没有有效的治疗方法。除了罕见病，还有3000多种常见病。

随着老龄化问题的加深，越来越高发的阿尔茨海默病、帕金森病等神经系统相关疾病，心脑血管等退行性疾病，糖尿病等代谢类疾病，类风湿性关节炎、肿瘤等与免疫相关疾病，都成了令全球各国头疼的顽疾。

数据显示，全球范围内，仅心脑血管疾病每年就会导致1700多万人死亡；在美国，糖尿病早在2003年每年消耗的医疗费用就超过了千亿美元。

这些疾病的发病机制，已经无法用单一靶点解释。同时，应用传统新药研发方式，成功率也降到了2%以下。这一切都指向，生命科学研究，需要有更高效的解决方案出炉。

miRNA的“同族兄弟”siRNA、ASO（反义寡核苷酸，为人工设计的小核酸）等，都已经有至少20种药物获批了。这些药物在很多难治疾病领域实现了零的突破，比如前两年因为“灵魂砍价”而声名大噪的诺西那生钠，就是ASO药物，它是全球首个SMA（脊髓性肌萎缩症，一种神经肌肉病）治疗药物。

相比之下，miRNA凭借多目标调节的优势，被认为更具潜力。如前所述，miRNA不仅与单基因相关的罕见病有关，也与复杂难治的常见病有关，也有调节衰老的作用，有望延长人类的健康生存寿命。

来自：诺奖委员会官网

全球miRNA进入临床的在研项目也有十几种，覆盖癌症、心脏病、干眼症、亨廷顿病、NASH等疾病。在中国，晶泰科技、米然生物、觅瑞集团等，也在药物、疾病诊断等方面有所布局。

不过，miRNA到目前为止还没有一款药物获批，此前还曾有进入二期临床的项目宣布终止或暂停。

“miRNA对序列的匹配要求不高，不需要像siRNA那样完全与目标基因匹配，有同时抑制多个靶基因的可能，但是脱靶风险也会增加。”悦康科创小核酸新药发现主管杨硕告诉虎嗅。这意味着，相关药品可能会有更多副作用。此外，“miRNA的修饰技术也是个问题，目前对这块儿的研究不多。”他说。

小核酸分子虽然可以在细胞内部做很多事情，但是它本身非常脆弱。有研究显示，未经修饰的小核酸分子，最多10分钟就会被血液核酸酶降解干净，还面临免疫系统的攻击。

除了用上递送系统这个“宇宙飞船”，给小核酸分子做修饰，就相当于给它们穿上“隐身衣”。这一策略在新冠mRNA疫苗中已经验证了，美国科学家卡塔林·卡里科和德鲁·魏斯曼还因其在mRNA修饰方面的贡献，获得了去年的诺贝尔生理学或医学奖。

杨硕认为，miRNA领域研究迟迟没有突破，也与当前研究动力不足有关。“主要是siRNA目前的抑制效率已经很高了，大家可能没有动力去研究miRNA。”

虽然不像mRNA疫苗那样家喻户晓，siRNA也是小核酸药物领域的“当红炸子鸡”。据统计，小核酸药物总市场规模在2022年就已有约38亿美元，预计今年可以达到82亿美元。其中，siRNA在2018年到2023年短短6年间市场规模增长了132倍以上，预计2024年可达30亿美元。

而miRNA的开发前景和商业化前景还不清晰，确实难有竞争力。

在诺奖频繁爆冷背后，科学界低垂的果实已被采摘，单靠人力再难有新的突破，范式革命呼之欲出。

比如，在生命科学领域，抗体药的研发，从针对单一靶点的单抗药，正在向针对多靶点的双抗、三抗、四抗药物渗透，甚至展现出了比单抗更好的治疗潜力。不过，这也使药物研发难度呈几何级升高，催生了AI+制药技术的快速发展。

可以看到，继赛诺菲宣布“All-in-AI”后，阿斯利康、礼来、强生都在积极与AI公司合作。AI对分子的预测也从单纯的蛋白质结构的预测，发展到了对蛋白质与核酸等小分子组成的复合体结构的预测，进而实现对miRNA等化合物结构的预测、筛选。

这一次，前瞻性的诺奖把“冷落”多年的miRNA，重新推到了全球研究者、企业家、投资者的面前，也是在向业界发出“英雄帖”——能够通过修复基因来达到治愈疾病甚至人类延长健康寿命者，将是新的药物研发模式的开创者，也将是抢占未来先机的真正赢家。

原标题：《诺奖爆冷背后，“救命药”开发转向？》

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